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行為世范 伯里春秋:沉痛悼念劉伯里院士


中國共產黨優秀黨員、我國著名放射化學和放射性藥物化學家、中國放射性藥物領域的主要開拓者、中國工程院院士、北京師范大學化學學院教授劉伯里先生因病醫治無效,于2018年7月2日在北京逝世,享年88歲。

下文為中國工程院院士文集《劉伯里文集》(2016年7月出版)的前言部分,讓我們通過此文回顧先生的成長經歷、學術成就和育人碩果,沉痛悼念并深切緬懷劉伯里先生!


劉伯里(1931.03.17~2018.07.02),江蘇常州人。放射化學和放射性藥物化學家,中國放射性藥物領域的主要開拓者。1997年當選為中國工程院院士。1953年畢業于華東師范大學化學系。他和合作者早期承擔并完成了中國核燃料后處理工程低放裂變廢液的任務,參加了核爆炸現場裂變產物污染苦咸水的去污、核潛艇原子反應堆第一回路水放射性的凈化和從高放裂變廢液中提取137Cs、90Sr等裂變產物的研究,為完成有關軍工任務做出了重要貢獻。20世紀70年代初,他開始致力于核能的和平利用,從事放射性藥物的研究,研究了15種核素的放射性藥物,在放射性藥物分子設計和應用兩方面取得了系列創新成果。他和合作者首次提出并用實驗證實了锝配合物的穩定性規律,系統研究了心、腦、腎上腺和有關受體放射性藥物的構效關系;指導并參加研制的99mTc-ECD、99mTc-MIBI獲國家一類新藥證書和生產證書,取得了較大的經濟和社會效益。還研制出有望成為具有中國自主知識產權的新的腦斑塊顯像劑。此外,還研制出67Ga和111In兩類新的心肌顯像劑。首創了濕熱熔融標記法和冠醚介質催化交換法,前者用于放射性藥物標記的新工藝,后者實現了低溫快速同位素交換。合作著有《锝藥物化學及其應用》,在國內外主要專業刊物上發表論文240余篇。曾獲全國科技大會獎(1979年)、國家教委甲類科技進步獎二等獎(1993年)、國家教委科技進步獎二等獎(1998年)、國家科技進步獎二等獎(1999年)、國防科工委以及省部級科技進步獎等9項。


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一、成長歷程


劉伯里,1931年3月17日出生于江蘇常州。他在省立常州中學讀高中時期,就接觸到了一些進步書籍,新中國成立后通過馬列主義和中國革命史的學習和社會活動,確立了自己的信仰和一生奮斗目標。從此,他一直在各方面嚴格要求自己。


1953年,劉伯里畢業于華東師范大學化學系,同年分配來北京師范大學工作,師從胡志彬教授。在5年的助教工作中,他埋頭業務,讀了兩三遍研究生課程,打下了良好的理論基礎和實驗技能,并開展了物理化學方面的科學研究。1958年是劉伯里學術生涯的轉折點,學校要選調一批人才轉向原子能科學研究,劉伯里被選送到中國科學院原子能研究所,師從留美歸來的馮錫璋教授學習放射化學。在啟蒙導師馮錫璋的指導下,他精讀了不少專著并開始從事放射性廢液處理的研究。馮錫璋不僅把他引入了原子能科學的殿堂,而且使他認識到“科研工作一定要走在生產需要的前面”。經過細致深入的調研,劉伯里根據中國核燃料后處理工業發展的需要,確定了裂變廢液的處理和裂變核素的分離回收作為他的研究方向。從20世紀50年代末開始,他利用中國的天然無機礦物,如高嶺土、蒙脫石、蛭石、沸石等,對主要鈾裂變產物進行了交換吸附的研究,并取得了一些有意義的結果。60年代中期,根據“備戰、備荒、為人民”和三線建設的需要,為了確保長江上游不被核污染,要求將核工廠排放的放射性廢液安全降低到國家規定的標準。劉伯里當時正在山西武鄉革命老區參加農村四清運動,中途被調回北京,隨即開展這項研究。由于時間緊、任務重,他和同事們從接受任務開始,根本顧不上放射性的危險,五年多的時間中,他們幾乎沒有節假日,全身心地投入研究。此后,他又接著從事了裂變核素的電遷移行為研究。由于經常接觸毒性極大的核素239Pu和接受很大的輻射劑量,在十多年的工作中,劉伯里等接受的輻射總劑量是很大的。因此,他不到40歲時,頭發已經脫落和變白,從外形看上去宛如個老人。“文化大革命”時期他由于有海外關系,因此各種到現場試驗的機會都沒有,雖然他也感到委屈,但他總是想到自己所做的工作只要對祖國和人民有益,能夠使國家真正強大起來,不再受帝國主義列強的凌辱和宰割,個人受一點委屈不算什么。  


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20世紀70年代中期,隨著原子能和平利用的發展,劉伯里認識到放射性藥物領域是放射性核素應用方面極為活躍的一個分支,又能直接為人民健康服務,造福人類,因此又轉向了放射性藥物的研究方向。1974年,北京市科技局的主要領導白介夫(后任北京市政協主席)和鄭林(原核工業部原子能所黨委書記)兩位局長親臨北京師范大學放射化學與輻射化學研究室,聽取了該室的匯報后,當場拍板給40個科研編制,成立北京市回旋加速器放射性藥物實驗室,劉伯里任該室董事長。40多年來,劉伯里和他的合作者在這塊園地辛勤耕耘,取得了不少令人矚目的成果。迄今為止,劉伯里和他的合作者著有《锝藥物化學及其應用》,在國內外主要專業刊物上發表論文240余篇。


20世紀80年代以來,劉伯里除了擔任繁重的教學和科研工作外,還擔任許多行政和社會工作。歷任北京師范大學化學系副主任、應用化學研究所所長、應用科學與技術學院院長,曾任中國核學會核化學和放射化學學會副理事長、中國核學會同位素學會常務理事、北京回旋加速器放射性藥物實驗室董事長、中國《大百科全書·核化學與放射化學卷》副主編、中國放射化學教材委員會主任、國家同位素工程技術研究中心工程技術委員會委員以及核化學與放射化學雜志常務編委等職。他積極組建了中國第一個放射性藥物教育部重點實驗室,并擔任該重點實驗室籌建期的學術委員會主任。他作為主要負責人之一參與了985非動力核技術創新平臺的建立(2004年11月),并被任命為985非動力核技術創新平臺學術委員會主任,促進了中國放射性藥物的研發和青年人才的培養。由于他對我國放射化學事業的卓越貢獻以及獻身祖國的赤膽忠心,1997年當選為中國工程院院士,2006年被評為北京市優秀共產黨員。


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二、主要研究領域和學術成就


1. 開拓放射性藥物的研究


劉伯里在放射性藥物領域,研究了15種核素的放射性藥物,尤其在锝化學以及锝藥物的理論設計和應用方面取得了系列成果。


(1)锝化學與99mTc-放射性藥物的研究


1980年以來,由于99mTc具有理想的核性質,锝藥物得到了很大的發展。劉伯里及其合作者將堆積模型應用于锝化學,首次定量研究了锝配合物的結構穩定性規律,得出了所有穩定锝配合物,其空間立體角系數之和(SAS值)介于0.97 ± 0.13。這解釋了世界各國過去在合成锝放射性藥物時發現的某些锝配合物不穩定的原因,提出了各種不同配位原子可能形成的穩定锝放射性藥物的方案,這些設想后來均為實驗所證實。這一成果使穩定锝配合物的設計、合成擺脫了過去經驗的束縛,縮短了篩選時間,為锝放射性藥物的設計提供了理論和實驗依據。此外,劉伯里等還系統地研究了心、腦、腎上腺和有關受體锝放射性藥物的構效關系,提出了腦顯像劑的吸收機理和滯留機理,設計合成了對中樞神經系統特定受體具有高親和性、選擇性和高的腦攝取的99mTc標記的分子探針。研制出有望成為中國自主知識產權的新放射性藥物有:腦灌注顯像劑99mTc-MPBDA、腦Aβ 斑塊顯像劑99mTc-TZPH2-4-BAT、心肌灌注顯像劑99mTc(CO)3(MIBI)3以及腎功能顯像劑99mTc-BPHA等。其中,99mTc-MPBDA具有良好的腦吸收和滯留性質,99mTc(CO)3(MIBI)3的性質優于目前臨床上廣泛使用的心肌灌注顯像劑99mTc-MIBI,99mTc-BPHA的性質與臨床上使用的腎功能顯像劑99mTc-DTPA相當,腦Aβ 斑塊顯像劑99mTc-TZPH2-4-BAT具有較高的腦攝取。為了降低診斷成本,為廣大人民的健康服務,他和合作者積極研制了腦灌注顯像劑99mTc-ECD和心肌灌注顯像劑99mTc-MIBI,目前已通過衛生部批準,在全國臨床推廣應用,產生了較大的社會和經濟效益。


(2)放射性鹵素藥物


在放射性腎上腺顯像劑的研制中,在王世真首次標記6位碘代膽固醇的基礎上,劉伯里和他的合作者系統地研究了82Br、131I、211At標記的6位膽固醇和131I標記的6位甲基膽固醇和6位乙基膽固醇。其中,放射性核素溴、砹標記的6位膽固醇和131I標記的6位乙基膽固醇是獨創的。此外,他還系統地研究了放射性鹵素同位素交換動力學規律。


在放射性鹵素藥物標記方面,劉伯里首創了濕熱熔融交換法和冠醚介質催化交換法。前者已用于放射性藥物標記的新工藝,后者實現了低溫快速同位素交換,為生物活性物質的標記開辟了新途徑。另外,為了有目的地設計合成新型的放射性藥物,劉伯里領導的研究組應用量子化學、分子力學以及分子圖形學等計算機輔助藥物設計方法研究了一系列腦受體與其配體相互作用的模型,得到了一些性質優良的放射性鹵素示蹤劑。如在系統研究新型的Aβ斑塊分子顯像劑的基礎上,發現18F 標記的苯并惡唑類衍生物[18F]ZB-35a在小鼠體內外的綜合性質與美國食品與藥品管理委員會(FDA)批準用于臨床診斷阿爾茲海默病的18F標記的Aβ斑塊顯像劑[18F]AV45的性質相當,目前正在進行臨床前研究。此外,放射性碘標記的苯基芐基醚類Aβ斑塊顯像劑具有全新的化學結構,且各項性質優于已報道的[123I]IMPY。再如在系統研究sigma-1受體顯像劑的基礎上,設計合成了一種新型的18F標記的sigma-1受體顯像劑,其體內外綜合性質均優于目前國際上唯一用于人體研究的18F標記的sigma-1受體顯像劑[18F]FPS。這些成果都處于放射性藥物的研究前沿,受到各國同行的矚目。


(3)其他核素的放射性藥物


在美國加州大學Crocker核實驗室,劉伯里參加了對生產醫用核素123I重要的127I(p,xn)核反應的激發函數、薄靶產額及累計產額的測定,其中包括127I(p,n)127Xe、127I(p,3n)125Xe、127I(p,5n)123Xe、127I(p,6n)122Xe和127I(p,7n)121Xe等核反應,并大規模生產高純度的123I。在國內,他指導并參加了用CS-30回旋加速器研制67Ga、111In、201Tl和57Co等醫用核素。其中,67Ga自1987年開始經衛生部批準,首次在國內大批量生產,供全國臨床應用,57Co也批量生產,供制作穆斯鮑爾源,改變了依靠進口的局面,取得了很好的社會和經濟效益。另外,成功地研制成正1價的111In-BAT-TE和68Ga-BAT-TECH配合物用作新的心肌顯像劑,并定量地研究了上述兩類藥物的構效關系,為放射性111In和正電子發射核素68Ga的應用,以及為鎵、銦放射性藥物的發展開辟了廣闊的前景。


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2. 研究裂變產物分離和裂變廢液處理


在中國核工業發展的初期,劉伯里根據中國核燃料后處理工業發展的需要,積極從事裂變廢液處理的研究。自1958年以來,他系統地研究了中國蒙脫石、蛭石、斜發沸石等對裂變產物137Cs、90Sr、147Pm、144Ce和106Ru的交換吸附行為,并取得了一些有意義的結果。


1965年,根據三線建設的需要,劉伯里和他的同事們承擔了核燃料后處理工廠(821工程)中裂變廢液處理的任務。劉伯里是該項目的主要技術負責人,組織并參加了該項目主要的實驗研究。該實驗包括幾段流程,僅離子交換段就采集了全國上千種不同產地的蛭石、沸石礦樣,并研究了它們對137Cs、90Sr、144Ce等裂變產物的交換吸附行為。為了確保數據的可靠性,他們建立了全套主要裂變核素的分析方法和低本底總β 的測量方法,篩選了各類凈化106Ru的陰離子樹脂,設計了快速混凝沉降器,選擇了各種快速混凝劑,試驗了各種沉凝方案以及進行了熱實驗等。經過五年的艱苦奮斗,經過幾百次小型流程試驗和三次擴大試驗,他們終于成功地確定了一套符合國家標準要求的處理流程,采用混凝沉降和離子交換兩段流程處理大量低放裂變廢水,達到了國家安全排放指標。該項成果填補了國內空白,達到了當時國際先進水平,并在三線核工業建設的有關工程設計中被采用。


1970~1972年,劉伯里作為主要負責人之一,參加了國家海洋局下達的海水淡化器脫鹽除放射性裂變產物污染的研究項目。以核爆炸污染的苦咸水為體系,用冷卻5天的濃縮235U、239Pu,經反應堆輻照后的裂片為指示劑,研究裂變產物在電滲析脫鹽過程中的遷移行為和規律。此項研究取得了滿意結果,為凈化核爆炸現場的污染水源提供了有效手段,具有實際應用價值。此后,他還參加了中國核潛艇原子反應堆第一回路水中泄漏放射性核素的凈化研究,為完成軍工任務做出了重要貢獻。


1974年,劉伯里參加了用人工合成的無機離子交換材料從高放裂變廢液1AW中,分離和提取137Cs和90Sr的研究并進行了熱試驗,該項目經驗收,達到了國際先進水平。


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三、重視教育事業,積極開展國際學術交流


劉伯里長期從事教學和科研工作,在承擔研究項目的同時,積極從事人才的培養,為研究生開設了原子核物理、放射化學、放射性藥物化學和锝化學及其應用等基礎和專業課程。1960~1964年培養放射化學研究生4名,1978年以來培養碩士生45名,博士生32名,博士后1名。其中,博士生崔孟超獲得了2012年北京市優秀博士論文。20世紀60年代初培養研究生時,當時他還是一名講師,在此特殊環境下,他勇敢地探索培養了中國第一批放射化學專業研究生。當時被聘任為答辯委員會主席學部委員的徐光憲和答辯委員會委員的劉元方都對劉伯里給予了很高的評價。1980年以來培養的研究生中,不少學生在國外深造或工作, 國外的同事對他培養的學生同樣給出了很高的評價。例如, 2011年,在荷蘭阿姆斯特丹舉辦的第19屆國際放射性藥物科學會議(19th International Symposium on Radiopharmaceutical Sciences,Amsterdam, The Netherlands ,時間: August 28- September 2, 2011)大會開幕式上,SRS會議之父、美國醫學科學院院士、華盛頓大學的Welch教授在“The birth of the International Symposia of Radiopharmaceutical Chemistry and ISRS and SRS today”的大會報告中,把劉伯里作為放射性藥物領域最有世界影響力的重量級人物進行介紹,認為他推動了ISRS的發展,很多杰出的放射性藥物工作者都出自他的團隊。再如美國密蘇里大學的Lewis教授來信感謝他送來了得到全面良好訓練、創新性和動手能力都非常強的好學生。目前,他的學生大多在工作中做出了出色的成績,有些已經成為了某些大學里放射性藥物領域的學術負責人。劉伯里鼓勵自己的學生學成回國服務,他常常對自己的學生說:“出去可以開闊眼界,學到知識和技能,但是不能忘記我們最終的根是在中國。”受他的影響,他的一些學生學成歸來后,做了大量促進中外放射性藥物“產學研,技工貿”的交流合作活動。但是,有的學生覺得留在國外更合適,他也很理解他們的選擇。他認為:“要從更長遠的角度來看人才外流的問題。現在國際學術交流活動很多,但是事實上最有收獲的還是跑到國外跟他們一起做項目。為什么?因為即便大型國際學術交流,展示的幾乎都是過去一兩年的成果,也就是說你了解到的都是過去式,如果你跟著他們一塊兒做項目,那么你了解的就是進行時,而且如果你保持敏感的話,你還可以捕捉到將來時。作為一名科研工作者,我更深刻地體會到改革開放給國家帶來的巨大變化。報效祖國有各種方式,而且最優秀的人才留學,不可能一個都不回來。哪怕是有10%的人回來,對國家而言都是寶貴的財富。”


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劉伯里重視因材施教,要求學生結合自身的實際條件,掌握一定的理論和方法。他認為,知識的掌握,貴在熟練,只有反復熟練地理解和掌握了,才有可能談得上發展和創新,所謂“熟能生巧”,這個“巧”字,就是科學發明創新的契機。許多新理論、新方法都是從這個“巧”字上開始萌發衍生而發展起來的。不僅如此,每當從事新的規律的探索時,自己最愿意應用的理論工具或實驗方法,常常是自己掌握最熟練的那一部分。劉伯里不僅在學術上對學生指導有方,而且對學生生活也給予了很多關心和支持。當得知2004級碩士研究生張秋艷的父親患腦瘤需要做手術而其家境又困難的消息時,他立即盡力解囊相助,使她的父親的手術及時進行,病情及時得到控制。該生非常感動,在學業上更加勤奮、努力。


為了發展中國的放射化學與放射性藥物化學事業并擴大影響,劉伯里積極從事國際學術交流活動,先后7次被邀赴美國講學和進行合作研究。1983年,他擔任美國紐約州立大學布法羅分校訪問學者。1985年,他擔任美國加利福尼亞大學戴維斯分校訪問教授。1988~1990年,他擔任美國賓夕法尼亞大學放射學系的訪問教授和腦放射性藥物研究項目的顧問。三次應邀赴日本講學,在九州大學、東北大學進行合作研究。1980~1981年,他擔任日本九州大學訪問研究員。作為中日雙邊會議的主要發起人和倡導者之一,他四次作為中國代表團團長出席在日本召開的第一次(福岡)、第三次(福岡)、第五次(仙臺)和第七次(京都)中日雙邊會議,并且擔任在中國召開的第二次(北京)、第四次(上海)和第八次(北京)中日雙邊會議的主席。1986年在北京召開的國際核化學和放射化學會議中,他擔任國際組委。他還是國際原子能機構放射性同位素生產培訓班的特邀講課人(1988年,1992年,1999年),受到亞太地區各國學生及機構官員的好評。另外,他還以中國代表身份兩次參加了1993年和1995年在曼谷和悉尼舉行的亞太地區核合作計劃中有關放射性藥物的國際會議。


作為中國放射性藥物領域的主要開拓者,劉伯里認為,不僅應當爭取成為一個具有創新精神的科學家,而且還力爭成為一個懂得研究成果開發和轉化的精明的企業家。如今每門學科正在向自己鄰近的學科迅速擴充和滲透,同時研究成果轉化為商品的周期也越來越短,對于應用研究來說,其成果用論文的形式發表,只是一個開端,決不應當是終結。他和他的合作者研制的心、腦放射性藥物99mTc-MIBI和99mTc-ECD已由開發團隊商品化,正在為全國人民的健康服務。他們不停地在放射性藥物領域積極探索,爭取早日將放射性藥物的科研成果,轉化為具有中國自主知識產權的具有國際競爭力的商品。


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主要參考文獻:

中國工程院學部工作部. 1998. 中國工程院院士自述//劉伯里. 上海:上海教育出版社:284-286.

賈紅梅. 2001. 劉伯里//中國科學技術協會.中國科學技術專家傳略 理學篇 化學卷4. 北京:中國科學技術出版社:197-204.


撰寫者:

賈紅梅(1971~),河北邯鄲人,副教授,博士生導師。1993年師從劉伯里院士,從事放射性藥物化學研究,1998年獲博士學位。




 


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